中科院植生所博导从糖尿病药物切入做微生物、植物合成生物平台

发布时间:2022-08-21 14:28:03 来源:火狐官网登录 作者:火狐电竞直播

  发展了20年的合成生物学在近两年终于收获了市场的热切关注,国内关于合成生物学的投资相比于最初痴迷于对赛道的押注、对学术背景的看重,如今的资本市场开始更理性思考行业所面临的问题。

  “我们常说合成生物学是颠覆性技术,可过去20年似乎什么也没被颠覆,许多投资人期待看到的那种特别‘哇塞’的场景并没有出现,泡沫倒是出现了不少。合成生物学本质上是对传统生物制造业的一次大升级,这个升级不只是我们在生物制造业中多么自动化和智能化,更重要的是合成生物学提升了我们对细胞的设计和构建能力,这种能力最终应该转化为我们对生物技术产品的原创能力,原创是我们转型升级的最重要标志,如果没有原创,我们的生物技术产业将与生产服装鞋袜的来料加工一样,无法进入产业链的上游。”

  在临贤生物创始人兼CEO王勇看来,过去我国一直处于制造业产业链的底端,合成生物这种颠覆性技术的出现给了我们逆风翻盘的机会,而只有同时兼具原创与工程化的能力,才能真正抓住机遇。

  王勇是中科院分子植物科学卓越创新中心植物生理生态研究所研究员、博士生导师、中国科学院合成生物学重点实验室副主任,曾入选浦江人才计划,现任上海市生物工程学会理事、副理事长、秘书长,上海市生物工程学会合成生物学专业委员会主任委员。2021年,王勇以糖尿病药物a-糖苷酶抑制剂 I-1作为主推产品创立了临贤生物。

  作为国内最早一批合成生物学的研究人员,王勇1996年毕业于山东大学微生物系;之后考取四川抗生素研究所,从事抗生素开发研究工作;2002年王勇进入中国医学院协和医科大学医药生物技术研究所学习链霉菌的遗传改造技术;博士毕业后,其又进入塔夫茨大学进行聚酮类天然产物合成生物学的博士后研究,同期他也在麻省理工学院 Gregory Stephanopoulos 课题组研究如何利用大肠杆菌异源合成紫杉醇。

  2010 年王勇到中科院分子植物科学卓越创新中心/中科院合成生物学重点实验室成立了自己的实验室,从研究微生物合成生物学转向植物合成生物学,主要研究药用植物活性成分的生物合成。

  十多年间,王勇团队已有天然甜味剂甜菊糖稀有组分RebD、RebM,甜茶素,新兽药及饲料添加剂黄芩素、新型糖尿病药物a-糖苷酶抑制剂 I-1等多项合成生物原创性产品进入了产业化阶段。目前该团队已申请专利40多项,其中已对外转化18项。

  其中甜菊糖在2018年被推出,产品能落地、有市场竞争力,颠覆了传统的种植提取行业,王勇团队也成为了全球最早在该方向将FDA流程走完的研发方,之后团队将专利授权给创业企业盈嘉合生,盈嘉合生在今年3月获得毅达资本投资。

  作为一位生物工程学家,王勇除了长期的科研研究,还进过工厂,下过车间,在他看来合成生物学技术或者产品落地,往往并没有外界所认为的那么高大上,“一个酵母生产青蒿酸的车间中,生产设备、车间工人等所有的生产现场,其实与用酵母生产酒精的车间并无较大差异。区别在哪?酵母进化了亿万年也无法生产青蒿酸,该项能力由人所赋予,这就是合成生物学对细胞的设计和构建能力。但是如果要落地,涉及到的则又是非常朴素的东西。”合成生物学应该服务于人的需求,以解决问题为导向,发表优质论文只是一个方面。

  谁才能解决问题?关于“要投科学家还是工程师”一度也成为了困扰投资人进行决策的难题,“合成生物学不只是生命科学的事,本质上是工程科学,涉及生物、化学、工程、人工智能等多学科的交叉,只有生命科学的理科训练远远不够。”

  目前国内在本科和研究生人才培养上,出现了工科教育过度理科化的倾向:工科教育和训练相对被弱化,考核围绕着高分的SCI论文这一导向。进入到生物产业界的人才大多都接受的是理科训练,其属于发论文、讲故事的一把好手,也往往更容易获得投资人的青睐。

  “他们都懂得基因编辑和遗传操作这些细胞内的遗传改造,但是由于缺乏生产实践的经历,导致他们无法在更大尺度和规模上研究更复杂的细胞外的东西,以及通过细胞外的研究来让细胞内的遗传性状得以表现。这就解释了为什么一些技术无法真正落地。实际上落地需要研究更复杂的工程问题,没有足够大的规模和尺度,谈不上工程化,只修改几个基因难以触达工程化的实质,细胞外的研究涉及到仪器、仪表、装备、原材料……研究这些内容最终才会有优化的生产工艺。”

  在一个体制内的研究所内要把技术做到可以落地的程度很困难,团队成员的组成、研究经费的来源、研究场地的限制等都是问题。

  第一,落地产业化过程中最需要的是组建一个志同道合的团队,但研究所中的研究主体是研究生,在上述培养机制之下,相比于造福于人,发论文拿学位对于研究生来说是第一要务。而且对原创性产品的开发,需要在早期做到绝对保密,但现行的研究生培养制度要求研究生与人交流,他们要参与开题报告、终极考核、专业领域会议,原创的保密制度无从谈起。

  第二,除人才外,实验室面积有限、资金来源受限等都影响了体系内产品的原创性研发,所以一般最终都只能通过对外成果转化来实现产品落地,但对外成果转化的过程也困难重重。对于生物技术类产品来说,外部企业更关注大规模生产过程中的各项指标与成本,但在原有的研究经费、人员下,要想达标并非易事,而即便能够实现转化,最后能拿到的资金也十分有限。

  “我希望通过一种市场的方式,来整合更多优质的资源,更快更好地将研究所内基础研究的成果迅速转化为开发性研究的原创性成果。上文所提到的的研发团队组成、研究经费来源、研究场地的限制等问题通过这种方式应该都可以有效被解决。”

  为了更好地将自己的原创产品落地规模化生产,2021年王勇创立了自己的公司临贤生物,并以糖尿病药物a-糖苷酶抑制剂 I-1作为主推产品。

  a-糖苷酶抑制剂可以抑制人胃中的淀粉酶发挥作用,使得碳水化合物不被水解与吸收,这样即便摄入了碳水化合物也不会引起血糖升高,适用于糖尿病患者与减肥人群。

  从市场规模来看,目前所有糖尿病药物中,α-糖苷酶抑制剂能占到30%的份额,市面上的a-糖苷酶抑制剂主要有三个品种:第一代是阿卡波糖,拜耳公司在1995年推出的拜唐苹,占据了中国近90%的市场;第二三代分别是伏格列波糖和米格列醇,也均于上世纪90年代面世。这几款产品各有优缺点,综合下来,阿卡波糖的性能更适合东亚人群,但近年来发现一部分人群的肠道菌会修饰阿卡波糖,使其失活,临床上很多患者对阿卡波糖已经产生了耐药性。

  临贤生物所原创的a-糖苷酶抑制剂 I-1是一个新的结构,其活性是阿卡波糖的近600倍,除了抑制糖的分解,它比阿卡波糖多了抑制肠道中脂肪酶活性的功能,目前临贤生物的分子在对脂肪酶活性的抑制上,可与脂肪酶抑制剂中最好的药物奥利司他持平。

  如今临贤生物已经完成了一部分体内的动物实验,在生产工艺上,其从化合物到功能应用一共有5项专利,其中王勇团队所拥有的化合物便有50多个。

  除a-糖苷酶抑制剂 I-1外,未来临贤生物将以原创为基本理念围绕合成生物技术研发更多新型产品。“过去中国需要从外部做引进与仿制,但今天国内生物技术行业与之前所面临的外部机遇已经不一样了,我们现在需要去靠原创才能实现产业的升级,才能不总处于产业链的底端。大鱼吃小鱼,小鱼吃虾米,虾米吃淤泥,我们以前就是吃淤泥的虾米,现在必须要通过合成生物这样一个颠覆性的技术真正去赋能产业。”

  从细菌到植物,从低等到高等,临贤生物目前主要有三种研究体系:大肠杆菌、酵母和烟草。最初王勇只研究微生物来源的活性物质,但之后其发现很多植物代谢途径的基因,挪到微生物底盘细胞后很难表达,或者要合成的代谢物对底盘是有毒性的,许多代谢物在微生物底盘里很难合成,之后其便开始尝试以烟草为代表的植物作为底盘细胞。

  在做植物代谢时,将植物基因放入植物中表达会更容易。而且植物本身就是各种代谢物的主要来源,所以其对于不同代谢物的合成、耐受、转运能力,以及能提供的前体的种类与数量,都远超微生物。

  如今也有一些项目开始以植物合成生物学为噱头进行融资,但作为一个植物工厂的生产体系,植物合成生物学曾经已经有过一段相当的历史,具备了可以大规模工业化标准化生产的经验,其实早在上世纪70年代就已经有以植物作为底盘细胞的先例,据王勇介绍,FDA批准的很多药用蛋白,以及最近英国上市的新冠疫苗,都是以烟草作为底盘细胞。

  “我们应该正视各种底盘细胞的优缺点,在大规模的生产推广中,微生物更有优势,因为其在发酵罐中更可控;而在某些基础研究上植物更有优势。”

  总结来看,中国有制造业的基础,有产业升级的内在需求,我国有机会在这场技术大革命中,摆脱“虾米”的身份,但前提是我们需要调整好人才培养的机制,解决原创不足的问题。

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