指南共识|幼年特发性关节炎生物制剂及小分子靶向药物治疗专家共

发布时间:2022-08-17 00:10:26 来源:火狐官网登录 作者:火狐电竞直播

  幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)是儿童时期常见的风湿性疾病,以慢性关节滑膜炎为主要特征,部分亚型可伴有全身多脏器功能损害,是造成儿童时期残疾和失明的重要原因。JIA传统的治疗药物包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、激素及免疫抑制剂等,应用这些药物后仍有部分患儿不能得到良好的控制。近年来,随着对JIA机制的深入认识,细胞因子在JIA发病中的作用逐渐被认识,以细胞因子为靶点的生物制剂和小分子靶向药物在临床应用中快速普及,对于改善JIA的预后起了重要作用。

  目前治疗JIA的生物制剂种类包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂、白介素(IL)-1受体拮抗剂、IL-6受体拮抗剂、IL-17拮抗剂、T细胞协同刺激因子阻断剂等;小分子靶向药物主要指Janus激酶(JAK)信号通路抑制剂。国内对生物制剂作用的认识尚不充分,各级医师对该类药物应用也不规范。如何合理应用这些药物,达到有效控制JIA病情的目的,是儿童风湿科医师共同面临的挑战。为进一步规范生物制剂及小分子靶向药物在JIA中的应用,中华医学会儿科学分会风湿病学组等儿童风湿病专业学术组织联合制定了《幼年特发性关节炎生物制剂及小分子靶向药物治疗专家共识(2022版)》(以下简称本共识)。

  经传统治疗失败或治疗后反应不佳或不能耐受传统治疗的JIA患儿;病情活动的患儿;有预后不良因素的患儿。

  以pJIA患儿为例,甲氨蝶呤(MTX) 标准治疗剂量为10~15 mg/m2(或最大耐受剂量),每周1次口服,治疗至少12周(除非不耐受),患儿仍有≥5个关节肿胀,且有≥3个关节活动受限伴或不伴关节疼痛/压痛;或用糖皮质激素[以为标准至少0.25 mg/(kg·d)]连续治疗4周,病情未控制,关节炎症状仍明显者。

  指关节炎或全身症状仍处于未控制状态。以pJIA患儿为例,患儿有≥5个关节肿胀,且有≥3个关节活动受限伴或不伴关节疼痛/压痛。本共识推荐将美国风湿病学会(American college of Rheumatology,ACR)儿科用疗效标准(ACR Pedi)及幼年关节炎疾病活动评分(Juvenile Arthritis Disease Activity Score,JADAS)作为活动度评估标准(附录1)。

  包括颈椎受累、腕关节炎、髋关节炎、RF或抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP抗体)阳性、影像学损害(骨侵蚀或关节腔狭窄);激素依赖的sJIA患儿或有高疾病活动或关节破坏高危因素的其他类型JIA患儿。

  脓毒症或有脓毒症风险的患儿;严重感染性疾病,包括但不限于活动性结核病、病毒感染、活动性病毒性肝炎等患儿;既往有脱髓鞘疾病病史或多发性硬化病史的患儿;充血性心力衰竭患儿;存在恶性肿瘤或癌前病变的患儿;原发性免疫缺陷病或严重的继发免疫缺陷患儿;对任何药物成分有过敏的患儿。

  加用生物制剂或小分子靶向药物治疗后,首要治疗目的是达到临床缓解;同时预防关节结构损伤,避免合并症及药物毒性,改善生理功能及生长发育,提高生活质量及社会参与度。为了更合理、更科学地评估和/或比较疗效,同时也为临床治疗决策提供统一的依据,本共识建议采用国际通用的JIA核心评估参数ACR Pedi (附录2)。临床缓解的定义建议采用Wallace标准(附录3)或JADAS标准(附录1)。JIA中用于定义临床疾病不活动 (clinical inactive disease,CID)和低疾病活动度(low disease activity,LDA)的工具和标准汇总见表1。

  根据生物制剂的作用机制,可分为干扰细胞因子作用的细胞因子拮抗剂、抑制细胞功能和细胞之间相互作用的制剂、选择性T细胞共刺激调节剂等。生物制剂针对上述靶分子/细胞,多采用单克隆抗体或可溶性受体设计,其通用的英文命名方法如下:“-cept”指重组受体与人IgG1的Fc段组成的融合蛋白,如依那西普(Etanercept)。“-mab”指单克隆抗体,“-ximab”指人鼠嵌合的单克隆抗体,如英夫利西单抗(Infliximab);而“-umab”则指的是人源化单抗,如阿达木单抗(Adalimumab)。包括TNF-α拮抗剂、IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-23拮抗剂及T细胞协同刺激因子阻断剂等。

  TNF-α通过激活淋巴细胞,释放炎性细胞因子IL-1、IL-6、前列腺素和金属蛋白酶,促进血管生成和调节黏附因子,在炎症和免疫调节中发挥中介作用,在JIA及JIA相关葡萄膜炎的发病机制中发挥重要作用。参照2019年ACR推荐,本共识建议对活动性JIA的患儿酌情使用TNF拮抗剂,而不是仅用传统改善病情抗风湿药物(DMARDs)。TNF-α拮抗剂包括融合蛋白类(依那西普/重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白)及单抗类(英夫利西单抗和阿达木单抗)等。

  依那西普是一种人工合成的可溶性TNF-α受体胞外段与人IgG1的Fc段组成的融合蛋白,其TNF-R域与TNF-α三聚体3个受体结合位点中的2个结合,从而阻断TNF-α与TNF-R的相互作用,依那西普是首个被批准用于治疗JIA的TNF-α拮抗剂,国产剂型为重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白。在临床实践中依那西普/重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白可用于治疗除全身型外的其他类型JIA,对于pJIA、ERA足量治疗6个月后可获得很好的临床疗效。

  本共识推荐依那西普/重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白可治疗≥2岁的pJIA及≥12岁ERA和PsA。推荐剂量为每周0.8 mg/kg,分1~2次皮下注射,每周总剂量不超过50 mg。皮下注射的部位可为大腿、腹部和上臂。长期应用该药物耐受性良好,且未观察到肿瘤发生风险,长期随访研究未出现结核病例。最常见的不良事件为过敏、感染、注射部位反应、胃肠道反应等。

  英夫利西单抗是一种抗TNF-α的人/鼠嵌合单克隆抗体。它与细胞表面的TNF受体结合,通过补体介导的细胞毒作用攻击产生TNF-α的细胞,并通过降低血清IL-6、髓过氧化物酶和可溶性黏附分子发挥抗炎作用。该药物的推荐剂量为3~6 mg/kg,0、2、6周,然后每6~8周静脉注射1次。国内批准其适应证为类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和克罗恩病。对于儿童JIA及葡萄膜炎有较好疗效,但国内未获批其在JIA的适应证。由于该药物含有鼠源性成分,常见的不良反应包括输液反应、胸痛、荨麻疹、产生英夫利西单抗抗体等。

  阿达木单抗是一种全人源的抗TNF-α单克隆IgG1抗体,作用机制为高亲和力地结合人可溶性和跨膜TNF-α,阻止TNF-α与受体结合,中和TNF-α活性。阿达木单抗可在对其他TNF拮抗剂无应答的情况下使用。推荐阿达木单抗可作为治疗JIA合并前葡萄膜炎的首选生物制剂。我国于2019年批准用于2岁及以上pJIA,推荐剂量为每2周1次,体质量10~30 kg的剂量为20 mg,≥30 kg的剂量为40 mg,皮下注射。对于6岁及以上ERA,结合欧盟推荐,推荐剂量为:15~30 kg的剂量为20 mg,≥30 kg的剂量为40 mg,每2周1次皮下注射。与英夫利西单抗相比,该药不含鼠源成分,因此不具有特异性免疫原性,很少引起严重过敏反应。最常报告的不良反应为普通感染(如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎)、注射部位反应(红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀)、头痛和骨骼肌肉疼痛,偶见结核及机会致病菌感染。

  戈利木单抗是一种静脉/皮下注射的人源化抗TNF-α单克隆抗体。它可以靶向并中和可溶性和跨膜活性形式的TNF-α,防止与TNF受体结合,从而抑制TNF的生物活性。目前适应证为DMARDs疗效不佳的中到重度活动性类风湿关节炎(RA)及活动性强直性脊柱炎成年患者。国内尚无儿童JIA适应证。国外研究表明,戈利木单抗可以迅速改善活动性JIA患儿的症状,且对葡萄膜炎有较好疗效。美国已批准戈利木单抗用于2岁以上儿童pJIA的治疗,适用于之前使用MTX或联合MTX治疗反应不充分的患儿。儿童用法为每4周皮下注射1次,剂量为30 mg/m2体表面积(最大剂量50 mg)。常见不良反应主要为感染、肝酶增高、皮疹等。

  IL-1是一种主要的促炎症细胞因子,由成纤维细胞、巨噬细胞和中性粒细胞分泌。IL-1诱导产生其他炎症细胞因子,如IL-6和TNF-α以及分泌其他炎症介质,如环氧酶-2、一氧化氮合酶和前列腺素E2。sJIA患儿的IL-1水平显著升高,并与sJIA患儿的热峰曲线受体基因水平也显著上调。IL-1拮抗剂是治疗sJIA的有效药物,包括阿那白滞素(Anakinra)、卡那单抗(Canakinumab)及利纳西普(Rilonacept)。目前该类制剂尚未进入国内市场。

  阿那白滞素是一种重组人IL-1受体拮抗剂,可与IL-1竞争结合IL-1受体,但不激活IL-1信号通路。它对全身症状控制更好,对关节炎症的改善相对欠佳。推荐可用于活动sJIA的治疗以及亚临床巨噬细胞活化综合征(MAS)的治疗,但不推荐单药治疗及MAS活动期治疗。常用剂量为1~2 mg/kg,最大 100 mg,1次/d,皮下注射。主要不良反应为注射部位反应和感染。

  卡那单抗是一种选择性、高亲和力、人源化的针对IL-1β的单克隆抗体,研究表明卡那单抗治疗sJIA有较好的疗效和安全性。接受卡那单抗治疗的患儿较接受安慰剂的患儿复发风险更低。推荐可用于2岁以上儿童sJIA的治疗。用法为体质量≥7.5 kg 推荐剂量为4 mg/kg(最大300 mg),每4周1次给予。不良反应包括手臂疼痛、白细胞减少、转氨酶升高和呼吸道感染。

  利纳西普是一种二聚体融合蛋白,由IL-1信号转导所需的IL-1受体成分的细胞外部分组成,与人IgG1的Fc部分相连接。利纳西普能结合和阻断IL-1β和IL-1α,并以较低的亲和力结合内源性IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)。对sJIA患儿可有效控制病情,并可降低C反应蛋白(CRP)、髓样相关蛋白(MRP)-8/MRP-14和D-二聚体的水平,有助于激素减量。

  IL-6是一种由T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞、成骨细胞、角质形成细胞、内皮细胞、系膜细胞和一些肿瘤细胞分泌的细胞因子。IL-6是sJIA疾病活动的重要标志物,与急性期的炎症反应产物有关。托珠单抗(Tocilizumab)是一种抗IL-6受体的单克隆抗体,2013年,ACR指南建议使用托珠单抗治疗初次治疗无效的sJIA活动性全身症状或活动性sJIA患儿。除sJIA外,对于MTX疗效差和耐受性差的pJIA患儿,建议使用托珠单抗。国内推荐用于2岁或2岁以上sJIA患儿,可作为单药治疗(对MTX不耐受或不宜接受MTX治疗)或与MTX联合使用。

  托珠单抗也可用于治疗活动性pJIA患儿。ACR2021指南建议可用于sJIA初始治疗,并有条件推荐用于MAS治疗,结合临床实践,本共识建议生物制剂的应用时机需结合MAS早期预警症状,在sJIA或亚临床MAS应用,在MAS活动期不建议使用。用量为每2~4周静脉滴注1次,患儿体质量30 kg,按照12 mg/kg给药;体质量≥30 kg,按照8 mg/kg给药。主要不良事件包括感染、中性粒细胞计数减少和转氨酶水平升高。

  IL-17A是一种促炎细胞因子和炎症反应的调节因子。IL-17A可诱导上皮细胞分泌粒细胞集落刺激因子和趋化因子配体20。这些因子使大量中性粒细胞聚集到损伤部位,导致早期炎症反应。IL-17A 还与其他细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α有协同作用,增强其作用,促进组织中浸润的中性粒细胞的激活,从而维持关节炎状态;此外,IL-17A促进破骨细胞的形成,导致关节局部软骨和骨破坏。

  IL-17A拮抗剂司库奇尤单抗(Secukinumab)是一种全人源化的单克隆抗体,可选择性结合IL-17A,并防止IL-17A与其受体结合,从而防止其诱导引起JIA的炎症反应。司库奇尤单抗显著改善TNF-α拮抗剂无效的JIA患儿的疾病活动性和症状评分,在24个月随访使用未观察到严重不良事件,对儿童ERA、银屑病及成人PsA有较好疗效。在中国获批的儿童适应证为儿童银屑病,目前中国尚未获批JIA适应证。2021年12月,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准该药用于治疗4岁及以上活动性ERA以及2岁及以上活动性幼年PsA,2022年7月欧盟也批准该药用于6岁以上对常规治疗应答不足的ERA或幼年PsA患儿。推荐用法:体质量15~50 kg,予75 mg皮下注射;体质量≥50 kg,在第0、1、2、3和4周皮下注射给药,随后维持该剂量每4周给药1次。最常见不良反应为上呼吸道感染(如鼻咽炎、鼻炎)。

  IL-12与T细胞上的IL-12受体结合,诱导以干扰素(IFN)-γ产生为代表的经典Th1免疫应答,IL-23诱导并维持Th17免疫应答。IL-12/IL-23在炎症反应中的白细胞迁移和激活、破骨细胞激活和骨破坏中起重要作用。乌司奴单抗(Ustekinumab)是一种抗IL-12/IL-23的人源化单克隆抗体。乌司奴单抗与IL-12和IL-23的P40亚单位结合,抑制IL-12/IL-23的生物活性。目前获批的适应证为对环孢素、MTX等其他系统性治疗不应答、有禁忌或无法耐受的成年中重度斑块状银屑病。常见的不良反应包括感染和过敏等。目前中国尚未获批JIA适应证。研究表明乌司奴单抗在JIA患儿中除了改善关节炎、附着点炎症和疼痛的体征和症状外,没有出现严重的不良反应。该药物在JIA及PsA患儿中有潜在应用前景。

  JAK/STAT途径是近年来发现的一条广泛参与细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等过程的重要细胞内信号转导通路。JAK有4个家族成员,分别为JAK1、JAK2、TYK2、JAK3。JAK/STAT信号通路抑制剂包括托法替布(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)及芦可替尼(Ruxolitinib)等。

  托法替布靶向细胞内信号转导途径,并作用于细胞因子网络的核心部分。主要通过与 JAK1 和JAK3的 ATP 结合位点相作用(对JAK2的靶向抑制作用较弱),在基因层面降低STAT1水平及STAT1诱导基因的表达,抑制有关炎性细胞因子的释放。托法替布对JAK3的抑制强度是JAK1和JAK2的5~100倍。国内托法替布于2017年3月获批上市,用于对MTX治疗缓解不足或不能耐受的中度至重度活动性RA成人患者的治疗,并已获批强直性脊柱炎的适应证。

  2020年9月,美国FDA批准托法替布用于治疗2岁及以上患有活动性pJIA患儿。托法替布是欧洲第1个也是唯一被批准用于治疗pJIA和儿童PsA的JAK抑制剂,该药在欧盟已获批4个适应证中,包括2岁及以上活动性pJIA和儿童PsA。最常见的不良事件为上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎和腹泻。本共识推荐可参考国外指南将该药应用于JIA的治疗,我国目前也正在开展托法替布治疗JIA的全球多中心研究。儿童口服剂量可参见表2。

  巴瑞替尼是一种JAK1、JAK2和TYK2选择性可逆抑制剂。有研究报道对于JIA相关性葡萄膜炎及JIA有较好的疗效,且安全性良好,目前正在进行该药物应用于JIA的全球多中心研究。

  芦可替尼是一种选择性JAK1/JAK2抑制剂。它对JAK1和JAK2的选择性比对JAK3的选择性高130倍以上。有报道使用芦可替尼治疗sJIA合并肺部病变有较好疗效。

  阿巴西普(Abatacept)是选择性T细胞共刺激调节剂。T细胞上的CD28与抗原递呈细胞上的CD80或CD86的相互作用是共刺激信号传导的关键步骤,阿巴西普通过与抗原递呈细胞上CD80和CD86结合,阻断两者与T细胞上的CD28的相互作用,从而抑制T细胞的激活。适用于经1种或多种DMARDs,如MTX、TNF阻断剂治疗但应答不足的中、重度活动性RA成年患者。国内尚无用于JIA的适应证,ACR指南建议阿巴西普可用于TNF-α拮抗药无效的pJIA患儿及MTX、来氟米特或阿那白滞素无效的有活动性关节炎症状(无明显全身症状)的sJIA患儿。

  FDA批准皮下给药方案用于2岁及以上中度至重度活动性pJIA患儿。欧洲批准用于2岁及以上对其他DMARDs(包括至少1种TNF拮抗剂)反应不足的中至重度pJIA儿童的治疗。本共识推荐JIA可参照以上国外适应证应用,阿巴西普可作为单药治疗或与MTX同时使用,用法为10 mg/kg,分别于第1 d、15 d、29 d皮下注射,之后每28 d给药1次。阿巴西普最常见的不良反应(治疗组发生率≥10%)为头痛、上呼吸道感染和恶心。

  本共识参照国外指南和国内临床实践情况,对JIA不同亚型及合并症的生物制剂及小分子靶向药物使用推荐总结见表3。

  本共识建议定期对生物制剂治疗JIA进行疗效评估。疗效评估的频率取决于患儿JIA分型、疾病活动度及有无关节外表现。对于sJIA伴活动性全身症状的患儿,建议每2周评估;对于中高疾病活动度的非sJIA患儿,建议每1~3个月评估1次;对于持续缓解状态的患儿,可适当降低评估频率。在未达到病情不活动之前,建议相应的临床随访频率应至少每月1次。病情稳定后,可以每3个月随访1次。

  本共识建议采用国际通用的ACR Pedi进行评估,并参照附录2、3定义临床缓解及疾病活动情况。疾病复发是指按照ACR Pediatrics评分标准中6个指标任意2项恶化≥40%,同时不超过1项有≥30%的改善。

  临床实践中亦可联合使用影像学及生物标志物来对JIA进行诊断和管理。磁共振成像及超声中的滑膜增厚评分可用于评估疾病活动度。受累关节影像学检查应至少每年1次。

  (1)本共识建议出现药物相关严重不良反应时应减停:如包括活动性结核病在内的严重感染、严重的病毒感染(如EB病毒、巨细胞病毒等)、急性病毒性肝炎、乙型肝炎表面抗原阳性且乙型肝炎病毒(HBV)出现复制或肝功能异常(谷丙转氨酶或谷草转氨酶水平升高超过正常上限2倍或以上)、Ⅲ~Ⅳ 级充血性心力衰竭、恶性肿瘤、脱髓鞘综合征、狼疮样综合征等。

  (2)临床缓解后减停药:ReACCh-Out研究显示,超过70%新诊断JIA患儿药物治疗2年后可达病情不活动,5年内停药后达到疾病缓解的患儿约为50%,pJIA除外。对JIA减量治疗、延长用药间隔或停用MTX及生物制剂后的复发率升高。结合临床实践,本共识建议至少在稳定剂量治疗半年,达到临床缓解后,方能考虑逐渐减量生物制剂,可通过拉长给药间隔时间达到减量目的。建议pJIA和少关节型JIA患儿生物制剂治疗应至少持续至临床缓解后2年。

  本共识建议生物制剂及小分子靶向药物治疗前应进行筛查,除仔细体检、询问相关既往史外,用药前需要完善以下检查:血常规、尿常规、肝肾功能、关节X线片、胸部X线片(必要时行CT检查)、结核菌素皮肤试验(TST)(必要时可行γ-干扰素释放试验)、HBV/丙型肝炎病毒(HCV)感染相关指标、超声心动图(射血分数)等,使用JAK抑制剂前还需完善疱疹病毒检测。所有患儿应进行结核病筛查,基于我国现状,建议每年筛查1次。结核感染筛查方法见附录4。使用过程中发生结核病,应立即停用TNF-α拮抗剂药物并启动标准抗结核治疗。

  治疗过程中的肿瘤监测不能松懈。本共识建议在应用生物制剂之前,应完善体检和必要的辅助检查筛查以排查肿瘤。有淋巴瘤既往史患儿禁用TNF-α拮抗剂治疗。对有肿瘤发生高风险及有实体瘤既往史的患儿,部分生物制剂,如TNF-α拮抗剂需慎用,并应定期监查肿瘤相关临床征象并进行必要的辅助检查。长期随访患儿中有个别病例发生外周血白细胞和血小板减少,建议如出现血液系统的不良反应,应对其原因进行分析,必要时停用生物制剂。

  综上所述,在使用生物制剂前需参照说明书,谨慎排除生物制剂禁忌证,以免发生严重不良事件风险。

  总之,生物制剂和小分子靶向药物的问世,为JIA的治疗提供了强有力的武器,有助于更好改善JIA患儿的预后。国内儿童风湿科医师在该类药物的应用中,积累了一定临床经验,对其疗效与安全性已有较充分的认知。国内外研究对其疗效与安全性已进行长期观察,根据已有临床证据,形成此共识。本共识将随着临床证据的增加不断完善与更新。

  通过评估以下变量来计算JADAS评分:(1)医师对疾病活动的整体评价;(2)家长/患儿对患儿健康状况的整体评价;(3)27 个主要关节中的活动性关节炎;(4)红细胞沉降率。JADAS评分为4个组成部分的得分总和。

  包括以下 6 个核心变量:(1)活动性关节炎的关节数目;(2)活动受限的关节数目;(3)医师对患儿疾病总体状况的评分:视觉模拟评分表(visual analog scale,VAS)或称直观类比量表;(4)患儿或家长对目前疾病总体状况的自我评价:VAS直观类比量表;(5)功能性能力评价,采用健康问卷调查;(6)实验室炎症指标:红细胞沉降率、C反应蛋白。

  结果判定:以上6个指标中3项至少50%改善,并且不超过1项有30%的恶化则达到ACR Pediatrics 50改善,反之为未改善。同理上述标准70%改善分别称为达到ACR Pediatrics 70改善。

  健康问卷调查:健康问卷调查包括以下9个方面,共50个项目,各个项目进行0评分或0~5分评分,包括:(1)整体健康状况;(2)体育活动;(3)日常活动;(4)疼痛;(5)行为;(6)情绪;(7) 生活满意度;(8)家长对健康状况的评价;(9)对家人生活的影响。

  Wallace 标准定义了病情不活动(ID)、用药维持的临床缓解(CRM)以及不用药物维持的临床缓解(CR),建议该标准适用于oJIA(持续性或扩展性)、pJIA(RF阴性或阳性)以及有关节受累的sJIA。病情不活动的定义:(1)无活动性关节炎(活动性关节炎的定义为有关节肿胀,如果无关节肿胀,则应有关节活动受限伴或不伴关节触痛);(2)无发热、皮疹、浆膜炎、脾大,也无继发于 JIA 的广泛性淋巴结大;(3)无活动性葡萄膜炎;(4)红细胞沉降率或C反应蛋白恢复正常;(5)医师对疾病的总体评估为病情不活动。如果用药物能维持ID至少6个月,则判定该患儿达到CRM。达到CR则要求不用任何药物能维持 ID至少12个月。

  (1)详细询问结核病相关病史,包括危险因素评估、结核病史、接触史、治疗史、既往接种卡介苗的情况。(2)辅助检查:胸部 X 线片、结核菌素皮肤试验(TST)和/或γ-干扰素释放试验(IGRAs),必要时可补充胸部 CT 检查。①有条件者建议优选IGRAs检测;②尤其对于结核病及非结核分枝杆菌感染的高发区人群、卡介苗接种者、曾接受过免疫抑制治疗的患儿、合并糖尿病的患儿、TST 硬结≥10 mm 的患儿,采用 IGRAS 检测相对必要;③ 胸部CT 较胸部 X 线片更可靠,病情需要时,可检查肺部高分辨CT。