最新“新冠特效药”的安全性受美中著名学者置疑

发布时间:2022-08-14 11:17:16 来源:火狐官网登录 作者:火狐电竞直播

  ”首款新冠口服药效果显著,三期临床试验结果显示,莫那比拉韦能够让新冠肺炎轻度至中度患者住院率和死亡率减半。里奇巴克生物医药公司(Ridgeback Biotherapeutics LP

  对此,白宫顾问、美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇表示,默克的临床数据“是非常好的消息”,但他要求FDA在审查这些数据前必须谨慎行事。

  美国哥伦比亚大学著名病毒学教授文森特•拉卡涅洛(Vincent Racaniello)于本月14日在其个人博客上发文,标题就是“新冠特效药”“莫那比拉韦”在细胞中具有致突变作用(Molnupiravir, a SARS-CoV-2 antiviral drug, is mutagenic in cells)(参考资料1)。以下是该文的主要内容:

  莫那比拉韦(Molnupiravir)可能是首个获得紧急使用许可治疗COVID-19的高效抗病毒药物。我们是否应该关注最近的一项研究结果,该研究表明该药物在细胞中具有致突变作用?

  莫那比拉韦(Molnupiravir)是一种口服核苷类似物N4-羟基胞苷(N4-hydroxycytidine,NHC)的前体药(pro-drug)。NHC是一种核苷类似物,由病毒RNA依赖的RNA聚合酶整合到RNA中(见上图)。一旦加入RNA,NHC被RNA聚合酶识别为胞嘧啶(C)或尿嘧啶(U)。因此,许多突变被引入到病毒基因组中,引起致命的突变形成和传染性的抑制。NHC此前已被证明具有广谱抗RNA病毒活性,并在豚鼠感染模型中阻断流感病毒的传播。它已被证明可以阻止SARS-CoV-2在雪貂中的传播,2/3期临床试验的结果显示出有希望的结果,因此已提出要求紧急使用许可( emergency use authorization,EUA)。

  N4-羟基胞苷(NHC)可被宿主代谢产生2-脱氧核糖核酸形式,并与细胞DNA结合导致突变。为了验证这一假设,对中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)进行了诱变试验。这些细胞有一个编码次黄嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine phosphoribosyltransferase,HPRT)的基因副本,这使得细胞对类似碱基的6-硫鸟嘌呤(6-TG)敏感。如果NHC是致突变的,HPRT基因的改变将允许细胞在6-TG存在的情况下存活。细胞暴露于NHC 32天,检测6-TG的敏感性。该药导致呈剂量依赖性的6-TG耐药。

  另外两种抗病毒药物是碱基类似物,利巴韦林(ribavirin)和法韦匹拉韦(favipiravir),在该试验中显示没有或仅有中等程度的致突变活性。对HPRT mRNA进行的序列分析显示存在碱基变化。

  莫那比拉韦(Molnupiravir)是一种比法韦匹拉韦(favipiravir)和利巴韦林(ribavirin)更有效的抗冠状病毒药物,然而NHC具有引起细胞DNA突变的独特能力。令人担心的是,这种突变可能会导致癌症或发育中的胎儿的出生缺陷。

  Molnupiravir是否会导致人类癌症尚不清楚。Molnupiravir的开发商默克公司在对该化合物进行第一阶段人体测试之前,需要进行一系列的基因毒性(gene toxicity)研究。其中包括Ames试验,该试验利用细菌来评估化合物的致突变活性。细菌确实有能将NHC转化为DNA形式的酶。这些安全性研究的结果将在药物接受EUA(紧急使用许可)后公布,但估计没有观察到任何妨碍临床试验的情况。

  因此,在我们对NHC的临床前研究有进一步了解之前,我们在解释CHO细胞突变检测结果时应该谨慎。

  莫那比拉韦减少了约50%的住院或死亡风险,这个数据肯定不是最高的,相比于中和抗体药物高于70%的有效性,莫那比拉韦还是有一定差距。所以未来开发更好的口服小分子抗病毒药还有很大空间。

  美国FDA尚未正式批准或授权之前,未来莫那比拉韦的效果如何,尤其是在真实世界使用效果还有待进一步观望。

  据丁胜分析,在临床前研究中就发现过莫那比拉韦有诱导突变的风险,通常来讲,有这种可能性的药物大家一般都会尽量避开。但新冠发生后,企业进一步评估风险承受力之后又推进了这个药物的研发。

  “从目前公布的有限数据看,没有看到这个药的有害性或者是毒副作用。”丁胜分析,目前这个药是只用5天,但作为预防式用药那时间就会延长,如果它的剂量改变,时间改变,那它的安全性数据够不够其实是一个问题。

  美国埃默里大学儿科教授兼生化药理学主任雷蒙德·希纳齐在研究后表示,莫那比拉韦用来杀死新冠病毒的方法存在潜在危险,如果这种情况发生在接受治疗的患者的细胞中,理论上可能会导致癌症或先天缺陷。希纳齐认为,在没有更多数据支持的情况下,莫那比拉韦不应该用于年轻人,尤其是孕妇。

  默克公司方面回应道:已经对动物进行了 “广泛的测试”,并表示这应该不是问题。“目前研究的全部数据表明,莫那比拉韦在哺乳动物系统中没有致突变性或基因毒性。”默克公司发言人说。

  但该公司截至目前仍尚未公布其动物研究的任何数据,美国和世界各国的许多科学家们都认为,需要长期研究才能证明该药物是真正完全安全的。